Cáncer de próstata clorgillin. Historia natural del cáncer de próstata 5 meses

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Inhibición de la enzima aldehído deshidrogenasa. Inducción del citocromo CYPE2. Mejora de la sensibilidad de la troponina C al calcio.

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Inhibición no específica de las PDE fosfodiesterasas. Activación de canales de potasio sensibles a ATP.

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Bloqueantes de canales de calcio. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina IECA.

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La presente invención se dirige al uso de un compuesto de fórmula L, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos derivados de la híperacñvídad de Ia ísoforma de la MAO-B.

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R4 es hidrógeno, R5, R7 y R8 son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, aciloxi, acilo, aeilmetoxi, alquilsulfoniloxi, arilsuifoniloxi o nitro. Puesto que la expresión del gen del PSA es inducida por el AR de manera agonista-dependiente, fueron analizados los niveles de metilación de marcas de histona represoras tales como la histona 3 en la lisina Cáncer de próstata clorgillin H3-K9la histona 3 en la lisina 27 H3-K27 y la histona 4 en la lisina 20 H4-K La transcripción inducida por andrógenos va acompañada por una fuerte disminución de mono- di- y trimetil H3-K9 en el promotor del PSA Fig.

Como aspecto importante, la pargilina bloquea la desmetilación de mono- y dimetil H3-K9 durante la transcripción inducida por andrógenos, mientras que permanecen sin variación los niveles Cáncer de próstata clorgillin metilación de trimetil H3-K9 y el estado de metilación de H3-K27 y Cáncer de próstata clorgillin H4-K20 Fig.

Como aspecto interesante, la metilación de la histona H3 en la lisina 4 H3-K4 no es alterada in vivo datos no ilustrados.

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Esto conduce a una eficiente y específica regulación a menos de la LSD1 endógena, pero no afecta al nivel de AR endógeno Fig. Como aspecto importante, el silenciamiento de la LSD1 bloquea la desmetilación ligando-dependiente de mono- y dimetil H3-K9 Fig. Esto conduce a Cáncer de próstata clorgillin desmetilación específica de las marcas de histona represoras mono- y dimetil H3-K9.

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A continuación se llevaron a cabo Cáncer de próstata clorgillin de transfección transitoria para poner a prueba si la LSD1 modula la actividad transcripcional del AR. La estimulación de la actividad de AR por parte de la LSD1 es potente en distintas líneas celulares, y tanto promotores Cáncer de próstata clorgillin AR-responsivos sintéticos como complejos fueron activados por la LSD1 de manera ligando-dependiente Fig.

La estimulación de la actividad de AR es Cáncer de próstata clorgillin puesto que la LSD1 no afecta a la actividad transcripcional de los correspondientes receptores de hormonas esteroides datos no ilustrados. Para investigar si el desplazamiento de las marcas de histona represoras por parte de la LSD1 redunda en una incrementada expresión génica regulada por el AR, fueron usados en transfecciones transitorias inhibidores de las monoamina oxidasas tales como pargilina, clorgilina y deprenil.

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Como aspecto importante, en las células LNCaP de tumor de próstata, que expresan AR endógeno, solamente Adelgazar 20 kilos andrógeno-dependientes pero no informadores no afines tales como el TK-LUC son inhibidos por la pargilina, demostrando así especificidad Fig.

Puesto que la LSD1 gobierna la actividad transcripcional de AR, podrían ser reguladas por la LSD1 otras funciones controladas por andrógenos tales como el crecimiento celular andrógeno-dependiente.

Estos datos demuestran la importancia fisiológica de la LSD1 en el control de la proliferación Cáncer de próstata clorgillin y la regulación génica inducida por andrógenos. En resumen, los Cáncer de próstata clorgillin anteriormente expuestos demuestran que la función de AR es controlada Cáncer de próstata clorgillin la demetilasa LSD1. Es de importancia nuestra observación de que inhibidores tales como la pargilina controlan la actividad de demetilasa de la LSD1 y con ello regulan al AR.

Así, la modulación específica de la actividad de LSD1 podría ser un prometedor objetivo terapéutico en tejidos tales como el cerebro, el testículo y la próstata, donde el AR desempeña un fundamental papel fisiológico.

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El diez por ciento de las proteínas traducidas in vitro fue cargado como entrada. Los experimentos fueron repetidos tres veces por cuadruplicado.

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La invención Cáncer de próstata clorgillin los siguientes ensayos para poner a prueba a inhibidores de la LSD1 en cuanto a su capacidad para bloquear la función de LSD1 y con ello de AR.

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Sin embargo, la principal aplicación terapéutica de los iMAO-B es el tratamiento Cáncer de próstata clorgillin la enfermedad de Parkinson EPun trastorno también neurodegenerativo crónico y progresivo, caracterizado por una sintomatología predominantemente motora acompañada casi siempre de síntomas no motores como depresión y ansiedad, y que es debido a una disminución de los niveles de dopamina en el estriado por muerte progresiva de neuronas nigroestriadas.

Diversos derivados de la cumarina han sido identificados como inhibidores de diferentes enzimas con potencial aplicación en las enfermedades neurodegenerativas. Así, en J. En WO se preparan 4-araino y amido-alquil cumarinas 7-substituidas. Debido a que tanto la naturaleza como la posición de los sustituyentes sobre el anillo cumarínico influye directamente en la actividad biológica de este Cáncer de próstata clorgillin de compuestos, se estudió Dietas rapidas efecto de un sustituyente fenilo en la posición 3.

En este sentido, Cáncer de próstata clorgillin investigadores han demostrado la interesante actividad vasodilatadora y antiagregante plaquetaria que tienen diversas 3-fenilcumarinas polihidroxiladas relacionadas con el resvcratrol [Biorg. ScL 26,].

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Cáncer de próstata clorgillin Por otra parte, en J. La presente invención proporciona estudios de actividad frente al enzima MAO-B de derivados con una estructura 3-fenilcumarínica sustituida en la posición 6, características que les confiere mayor actividad inhibidora y una elevada selectividad en comparación a otros derivados descritos. La presente invención se dirige al uso de un compuesto de fórmula L, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos derivados de la híperacñvídad de Ia ísoforma de la MAO-B.

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R6 se selecciona entre halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, cicloalquiloxi, alquiloxi, aciloxi, acilo, acilalquiloxi, Cáncer de próstata clorgillin, arilsuifoniloxi o nitro.

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En un aspecto particular los compuestos de fórmula I se seleccionan entre aquellos donde R2', R3', R4', R5' y R6' son idénticos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxiío, o aíquiloxi.

En un aspecto particular Cáncer de próstata clorgillin compuestos de fórmula 1 se seleccionan entre aquellos donde R6 es halógeno, alquilo o haloalquilo.

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En otro aspecto particular, los compuestos de fórmula I se seleccionan entre aquellos donde. R3' y R4' al menos uno de ellos es halógeno y el otro se selecciona entre hidrógeno y alquiloxi.

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R6 es alquilo o alquiloxi, preferentemente metilo o metiloxi. Estos trastornos degenerativos son Paikinson, Alzhcimer, esquizofrenia, demencia senil o ataxia. La presente invención también proporciona procedimientos sintéticos para la obtención de Cáncer de próstata clorgillin compuestos de fórmula 1, y sus composiciones farmacéuticas. Como ya se comentó Cáncer de próstata clorgillin, Ia invención se dirige al uso de los compuestos de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforma de la MAO-B.

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La invención también proporciona nuevos compuestos de fórmula I, que presentan un alto grado de efectividad en ensayos in vitro inhibiendo la isoforma MAO-B en el Cáncer de próstata clorgillin nanomolar-picomolar. Por este motivo, en un aspecto particular, la invención se dirige a los compuestos de fórmula I donde.

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Sin embargo para la obtención de los derivados halogenados sobre el fenilo en la posición 3 o bien presentando haloalquilo en posición 6, la haiogenación se lleva a cabo sobre el correspondiente compuesto de fórmula I no halogenado. March, Ed. Wiley. Los compuestos de fórmula general I incluidos en Cáncer de próstata clorgillin presente invención pueden estar contenidos en formas farmacéuticas para la administración por medio de procesos usuales utilizando sustancias auxiliares tales Cáncer de próstata clorgillin materiales líquidos o sólidos.

Chem, 5,Prog. Nucleic Acid Res. Chem, 1 1, ] ver también el estado de la técnica, aspectos biológicos.

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Cáncer de próstata clorgillin En nuestros experimentos, la actividad de la MAO fue evaluada con el método mencionado anteriormente, siguiendo el procedimiento general previamente descrito en Biochem, Biophys. Res, Comm. La emisión de fluorescencia específica utilizada para obtener los resultados finales se calculó después de sustraer la actividad de fondo, determinada en Cáncer de próstata clorgillin en los que las soluciones con las isoformas de la MAO se sustituyeron por solución de tampón fosfato sódico.

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Debido a Cáncer de próstata clorgillin fotosensibilidad de algunas sustancias utilizadas por ejemplo, el reactivo.

Los valores de Cl 50 de los compuestos de fórmula general Idetallados anteriormente, son mostrados en Ja tabla 1.

Tabla 1.

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Cáncer de próstata clorgillin concentraciones superiores, la moclobemida precipita. La presente invención se dirige al uso de compuestos de fórmula I, que son derivados de 3-fenilcumarinas con sustitución en la posición 6, para la preparación de medicamentos para tratar trastornos derivados de la hiperactividad de la isoforma de la MAO-B, como trastornos degenerativos del sistema nervioso central o la obesidad.

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También se dirige a la preparación de ciertos compuestos de fórmula í que presentan elevada actividad y su Cáncer de próstata clorgillin. Descripción de la invención La presente invención se dirige al uso de un compuesto de fórmula L, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos derivados de la híperacñvídad de Ia ísoforma de la MAO-B.

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